L'acide hyaluronique, et notamment en sérum, ne remplace pas la crème hydratante, au contraire il vient la compléter. En effet, il existe plusieurs acides hyaluroniques, avec des tailles différentes: on parle de poids moléculaire. Les acides hyaluroniques à haut poids moléculaire, plus grands, ne pénètrent pas les couches profondes de la peau, et restent donc en surface (couches de l'épiderme), apportant une hydratation superficielle et aidant à restaurer la barrière cutanée (on peut par exemple les retrouver dans certaines crèmes hydratantes, ou encore dans des crèmes cicatrisantes). A l'inverse, les acides hyaluroniques de bas poids moléculaire pénètrent en profondeur, apportant une hydratation plus profonde mais aussi agissant sur la synthèse de fibres de collagène et la texture de la peau: ces acides ont donc une action plus "anti âge". Ainsi il convient, idéalement, de combiner des acides hayluroniques de bas poids moléculaire ET des crèmes hydratantes.
De plus, le fait d'appliquer une crème hydratante (ou huile, ou gel d' aloe vera...) par dessus un sérum à l'acide hyaluronique, permet d'optimiser son application et l'hydratation cutanée, car sans cela il y aurait une perte en eau non négligeable.